Tháng 10 năm 210 TCN, Tần Thủy Hoàng đi tuần du thiên hạ, tả thừa tướng Lý Tư (李斯) đi theo, hữu thừa tướng Khứ Tật ở lại kinh thành trông coi triều đình. Hồ Hợi xin đi theo, được vua cha bằng lòng.

Sau khi tế vua Hạ Vũ ở Cối Kê, vua Tần Thuỷ Hoàng trở về kinh, khi về đến bến Bình Nguyên thì bị bệnh.

Bệnh tình Tần Thủy Hoàng càng nặng, biết không qua khỏi nên vua Tần viết thư, đóng dấu ngọc tỷ gửi đến con cả của hoàng đế là công tử Phù Tô (扶苏) nói:

Bức thư đã niêm phong ở trong phủ trung xa thuộc quyền Triệu Cao (趙高). Bức thư có dấu của nhà vua làm tin chưa giao cho sứ giả thì vào ngày bính dần tháng 7 tức ngày 10 tháng 9 theo lịch Julius năm đó, Thủy Hoàng chết tại Bình Đài (平台) thuộc đất Sa Khâu (沙丘).[1][2][3]

Thừa tướng Lý Tư thấy nhà vua chết ở xa kinh đô sợ các công tử và thiên hạ có biến loạn, bèn giấu kín điều đó, không báo tang. Chỉ có Hồ Hợi, Triệu Cao và một vài hoạn quan thân tín của nhà vua, tất cả có năm sáu người biết là vua đã chết. Cuối cùng, sau khoảng hai tháng, Lý Tư và xa giá trở lại Hàm Dương, từ đó tin tức về cái chết của Tần Thủy Hoàng mới được công bố.[2] Sau khi ông chết, Phù Tô theo lệ sẽ là hoàng đế nối ngôi.[4]

Lý Tư và Triệu Cao âm mưu giết Phù Tô vì vị tướng được yêu thích bởi Phù Tô là Mông Điềm, người mà họ không thích [4]. Họ đã sợ rằng nếu Phù Tô được lên ngôi, họ sẽ bị mất quyền lực [4]. Vì vậy nên Triệu Cao bèn cùng Lý Tư âm mưu phá hủy bức thư của Thủy Hoàng gửi cho công tử Phù Tô, đặt ra chuyện thừa tướng Lý Tư đã nhận được tờ chiếu của Thủy Hoàng ở Sa Khâu trước khi chết bảo lập Hồ Hợi làm thái tử; sau đó lại làm một bức thư khác gửi cho công tử Phù Tô và tướng Mông Điềm kể tội hai người, ra lệnh cho hai người phải chết.[4]

Công tử Phù Tô vì một lòng trung hiếu nên đọc thư xong bèn tự vẫn, Mông Điềm thì nghi ngờ không chịu chết, bị bắt mang về giam ở Dương Châu.

Hồ Hợi bèn lên nối ngôi, tức là Nhị Thế hoàng đế,[2] năm ấy ông 21 tuổi.[5]